四年春，贵州陷落，巡抚王三善全军覆没。
次年，大将鲁钦、贵州总督蔡复一相继兵败身死。明廷认为贵州屡败在于川军未予协助，于是将川、贵督府合并，升授朱燮元为兵部尚书，兼督云南、贵州、广西军务，赐尚方剑，移镇遵义。
这时，奢崇明的儿子死了，奢崇明年迈无能，安邦彦也愿意接受招抚，朱燮元便将此事奏禀朝廷。
但正在此时，朱燮元因为父亲去世而离职服丧，由偏沅巡抚闵梦得接替职务。
结果朝廷制书没写清楚，只说招抚安位，却未提及赦免安邦彦。安邦彦大怒，杀死杨明辉，重新备战。
直到，崇祯元年，朝廷起复朱燮元为兵部尚书，总督云南、贵州、四川、湖广、广西军务兼贵州巡抚。
朱燮元并没有贸然征讨奢崇明，而是招流移，广开垦，恢复经济；据险要，立营垒，充实军伍。
过了一年，兵马粮草充足，这才出兵。
安邦彦自号“四裔大长老”，奢崇明称“大梁王”，分兵守陆广、鸭池、三岔等要地，并进逼遵义，合兵十万进击赤水。
朱燮元授计佯败，诱敌至永宁一带，先后在五峰山、桃红坝、鹅项岭，大败叛军，斩首数万级，安邦彦、奢崇明败死，叛军主力基本消灭。
但水西土官安位依然率余部继续顽抗。朱燮元认为叛乱基本平息，不愿再大动干戈，于是遣使招降安位。
但安位犹豫不决，朱燮元遂采取“四面迭攻，渐次荡涤”的作战方针，屯兵险要，四面包围，逐步压缩。
经过一百多天的围剿，斩叛军万余人。安位实在没办法了，只能投降。
朱燮元于是献善后奏疏，请求将新收土地封予封有功将士。