到村上义清的顽强抵抗，大败而归（砥石崩）。
不过根据《白高斋记》记载，翌年1551年5月26日，幸隆运用智谋仅一天的时间就占领了砥石城，使村上义清实力大减。
1553年当武田军攻陷村上义清的葛尾城后，义清逃往越后，幸隆终于恢复旧领。
1559年晴信剃发出家改名信玄，幸隆亦跟随信玄出家，法号一德斋。在武田信玄和上杉谦信的五次川中岛合战中，真田幸隆成为了前线的重要人物。第四次川中岛合战亦参战，尝试突袭上杉军本队。
1563年9月出兵攻打上杉家的岩摫城，但城主斋藤惠广死守。幸隆则劝诱了惠广的外甥弥三郎并且取得成功，10月攻克岩摫城，惠广逃亡。
1565年在海野氏和常田氏的协助下，攻占了嵩山城。真田氏将岩摫城作为军事据点。
1566年武田信玄亲征箕轮城，长野氏灭亡，而幸隆因念旧主恩惠，收留了部分长野氏遗臣。
1567年因生病的关系，将家督继位给长男信纲。由于武田家和今川家的关系出现断裂，武田信玄开始入侵今川氏统领的骏河区域，幸隆派遣了三个儿子出阵。
晚年留守吾妻郡，力拒上杉氏的入侵，尤其是白井城，1572年幸隆派领军队成功占领，但在1573年上杉军趁信玄西征未归时攻占了白井城。