，拜为镇西将军，都督雍凉诸军事，负责镇守西北边境，进封东乡侯。
后曹真迁使持节、上军大将军，都督中外诸军事，成为曹魏军队的最高统帅之一，大破羌胡联军，平定河西地区。
率军包围江陵，击破吴国将领孙盛，迁中军大将军、给事中。曹丕病重时，接受遗诏，成为辅政大臣之一。
魏明帝曹叡即位后，拜大将军，进封邵陵侯。后率军抵御蜀国诸葛亮进攻，迁大司马。
“叮咚，扫描完毕，曹休，武力值97点，统帅值94点，智力值83点，政治值66点。
技能一千里驹：曹休在战斗时武力值提升3点，斗将时武力值额外提升3点，
技能二辅政：曹休在担任辅政大臣时，智力值提升3点，政治值提升3点。
技能三镇守：曹休在统军镇守时，统帅值提升3点，智力值提升3点，统军作战时，武力值提升3点，统帅值提升3点。”
曹休于曹操起兵讨伐董卓时前往投奔，被称为“千里驹”，曹操对他如同亲子，并使他领虎豹骑宿卫。
汉中之战时，曹休识破张飞计谋，大败吴兰，曹魏建立后，镇守曹魏东线，都督扬州，多次击破吴军，诱降吴将。
曹丕驾崩，曹休受遗诏成为四大辅政大臣之一，曹叡即位后，官至大司马，成为曹魏军队的最高统帅，封长平侯