电影版《毁灭战士》采用了游戏《毁灭战士3》的部分设定。
与2016年的重启版《毁灭战士》没有任何关联，也没有耳熟能详的“那个男人（doosyer）”。
影片在接近结尾时，除了为影史贡献了近五分钟的第一人称射击视角，以及由巨石强森和卡尔·厄本扮演的一邪一正的动作戏之外，并无酣畅淋漓的爽快暴力场面。
整体节奏和氛围更偏向科幻恐怖。
剧中的2026年，人类考古团队在内华达州沙漠，即洛杉矶北部的沙漠之中，意外发现了一个能够通往火星的“传送装置”。
随着一系列的科研活动展开，确认了该装置仅实现两点之间的快速传送，并将其称之为“方舟（ark）”。
同时，考古团队也在火星发现了一座古代都市，以及大量“人类”骸骨。
方舟的出现，促使人类的另一组织成立——联合宇宙航空公司（unionaerospacerporation），简称“uac”。
uac的前身是多家大型军工复合体，也曾是考古团队的资助方，再通过各种操作，uac成功将方舟的使用权，和对火星的科研探索、矿业开采等权力归为己有。
2040年，uac于火星地表建造了一座名为“奥杜瓦（olduval）”的研究中心。
旨在进行尖端武器测试、矿业挖掘，以及针对从古城中挖掘出来的“人类”残骸，展开人类学、考古学和基因等领域的研究工作。
初步检测结果显示，那些尸骸的基因与人类极为相似，或者说称之为“人类”也不为过，但唯一的区别在于火星上的尸骸携带24对染色体。
染色体是基因的主要载体，并存在于细胞核内，而人类拥有23对染色体，其中44条常染色体，2条性染色体。
后续又经过uac基因团队的多年研究，发现多出的那一对染色体，使得火星尸骸生前获得了超强力量、反应和愈合，几乎克服了各种疾病。
而这额外的一对染色体并非自然产生，同样是通过基因工程创造出来的“药剂”。
2046年。
uac基因工程团队成功提炼出了第24对染色体，并选择利用死刑犯进行注射试验。
可简陋的囚笼，缺乏武装人员的保护等多种因素，让获得超级力量，并且躯体发生严重畸变的死刑逃脱，也导致奥杜瓦研究中心陷入封锁状态。
之后，uac紧急要求军方提供协助，于是由巨石强森所扮演的海军陆战队中士率领快速反应小队，使用方舟传送至火星上的奥杜瓦研究中心，执行“不择手段解除威胁，保护，并取回uac财产”的命令。
再之后，被uac人员刻意隐瞒实情，缺乏情报支持的陆战队们接连遭受伏击，或是阵亡，或是被感染同化。
最终仅剩下遭到同化的中士，与注射了第24对染色体，但未发生畸变，代号为“死神”的陆战队员。
回想至此，隋阳仔细观察呈现在屏幕上，那些体格庞大，身高接近三米的畸变体…
果然与电影版的地狱骑士相像。
尽管剧中没有明确表示地狱、恶魔这类超自然元素，但人物之间的对话却充斥着各种暗喻，比如“心中恶魔”、“纯粹邪恶”等等。
而且畸变体会挑选感染者。
奥杜瓦的uac研究员，同时也是死神的姐姐，就利用了两名阵亡陆战队员的脑组织液，测试畸变体的肉体组织（舌头）是否会感兴趣。
对于嗑药上瘾，绰号为色鬼的脑组织液，瞬间引起了畸变体舌头的强烈反应，反观话少，意志坚定，绰号为“毁灭者”的脑组织液却毫无波动。
配合隐喻，畸变体会筛选受害者的脑电波，甚至是灵魂，进行感染同化。
然而也有被强迫同化的人类，在知晓自身躯体发生异变的情况下，毅然选择自我了结，就像电影中绰号为“牧师”的陆战队员。
不符合它们感染条件的人类，则将被直接杀害，或是……
“圈养”。
通过那群士兵俘虏的口供情报，隋阳又在全息屏幕上，整理出了零三宇宙的关键时间点；
2046年5月24日，作为全球最大军工复合体的uac，以极低的价格向全美，乃至全球推行医疗保险业务，并积极与世界各国展开合作。
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20年1月12日，uac以协助军方进行体能和身体测试的名义，开始对大批美军人员进行筛选。
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1月19日，uac再以预防禽流感的理由，为这些美军人员注射了所谓的“疫苗”。
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2月17日，士兵俘虏们将其称作“清算日”。
当天以美国为首的众多国家，毫无征兆的向军队内部，展开了一场实力不对称的军事肃清行动。